教育活動

大学院：医学概論（内科学）、基礎講義III(ヒトレトロウイルス学)

研究活動

アクチビンAによる造血制御の研究（1991-1992）
　骨髄間質細胞アクチビンAの分泌制御メカニズムと造血制御における役割の解析を行った（文献1,2）。
　
サイクリンD1の血液腫瘍における発現の解析、造血細胞の分化におけるG１サイクリンによる細胞周期制御の研究（1992-1997）
　造血細胞にterminal differentiationにおける細胞周期制御を解析し、サイクリン依存性キナーゼ阻害因子P21、P27によりG1 arrrestを起こしていることを明らかにした。また、マントル細胞リンパ腫におけるサイクリンD1過剰発現の検出系の開発を行った（文献3-6）。

樹状細胞を用いたがん免疫療法の研究（2000-2002）
　樹状細胞を用いた悪性黒色腫の治療治験、甲状腺癌、濾胞性リンパ腫に対する樹状細胞療法の前臨床研究などに従事、悪性黒色腫、甲状腺癌に対する樹状細胞療法の有用性を明らかにした（文献7-9）。
　
HTLV-1キャリア疫学研究、政策研究、ATL細胞のフェノタイプ解析と純化、HTLV-1感染細胞の腫瘍化メカニズムの解明（2002-）
　本邦におけるHTLV-1キャリアの疫学研究により大都市圏への分布の拡大を明らかにするとともに厚生労働科学研究によりHTLV-1キャリアに対する政策研究と提言を行っている（文献10）。また、HTLV-1感染細胞の腫瘍化過程におけるphenotypeの変化を明らかにし、ATL発症高リスク群の同定を可能にした（文献11-14）。また、ATL発症過程におけるepigenetics異常について解析し、EZH2による広範なメチル化異常のHTLV-1感染細胞腫瘍化における意義について解明した（文献15,16）。ATLの治療における造血細胞移植の重要性を明らかにし、治療成績の向上に関わる因子の解明を続けている（文献17,18）。

文献

1） Takahashi S, Uchimaru K, Harigaya K, Asano S, Yamashita T. Tumor necrosis factor and interleukin-1 induce activin A gene expression in a human bone marrow stromal cell line. Biochem. Biophys. Res. Commun., 188:310-317 (1992)
2） Uchimaru K, Motokura T, Takahashi S, Sakurai T, Asano S, Yamashita T. Bone marrow stromal cells produce and respond to activin A: interactions with basic fibroblast growth factor and platelet-derived growth factor. Exp. Heamtol., 23:613-618 (1995)
3） Uchimaru K, Taniguchi T, Yoshikawa M, Fujinuma H, Fujita T, Motokura T. Growth arrest associated with 12-o-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced hematopoietic differentiation with a defective retinoblastoma tumor suppressor-mediated pathway. Leuk. Res., 22:413-20 (1998)
4） Kobayashi H, Saito H, Kitano K, Kiyosawa K, Gaun S, Aoki K, Narita A, Watanabe M, Uchimaru K, Motokura T. Overexpression of the PRAD1 oncogene in a patient with multiple myeloma and t(11;14)(q13;q32). Acta Hematol., 94:199-203 (1995)
5） Kobayashi H, Kitano K, Saito H, Aoki K, Narita A, Terada N, Sonoyama M, Uchimaru K, Machii T, Motokura T. Overexpression of the PRAD1 oncogene in a patient with prolymphocytic leukemia with t(11;14)(q13;q32). Cancer Genet. Cytogenet., 84:69-72 (1995)
6） Uchimaru K, Tanguchi T, Yoshikawa M, Asano S, Arnold A, Fujita T, Motokura T. Detection of cyclin D1(bcl-1, PRAD1) overexpression by a simple competitive reverse transcription-polymerase chain reaction assay in t(11;14)(q13;q32)-bearing B-cell malignancies and/or mantle cell lymphoma. Blood, 89:965-974 (1997)
7） Nagayama H, Sato K, Morishita M, Uchimaru K, Oyaizu N, Inazawa T, Yamasaki T, Enomoto M, Nakaoka T, Nakamura T, Maekawa T, Yamamoto A, Shimada S, Saida T, Kawakami Y, Asano S, Tani K, Takahashi TA, ,Yamashita N: Results of phase I clinical study using autologous tumor-lysate pulsed monocyte-derived mature dendritic cell vaccinations for stage IV malignant melanoma patients combined with low dose interleukin-2 Melanoma Research 13: 1-10 (2003)
8） Morishita M, Uchimaru K, Sato K, Yamashita S, Kanematsu T, Yamashita N, Thyroglobulin-pulsed human monocyte-derived dendritic cells induce CD4+T cell activation. Int. J. Mol. Med., 13: 33-39 (2004)
9） Kuwabara K, Nishishita T, Morishita M, Oyaizu N, Yamashita S, Kanematsu T, Obara T, Mimura Y, Inoue Y, Kaminishi M, Kaga K, Amino N, Kitaoka M, Ito K, Miyauchi A, Noguchi S, Uchimaru K, Akagawa E, Watanabe N, Takahashi TA, Sato K, Inazawa T, Nakaoka T, Yamashita N: Results of a phase I clinical study using dendritic cell vaccinations for thyroid cancer. Thyroid. 17: 53-8(2007).
10） Uchimaru K, Nakamura Y, Tojo A, Watanabe T, Yamaguchi K. Factors predisposing to HTLV-1 infection in residents of the greater Tokyo Area. Int J Hematol. 88: 565～570, 2008.
11） Yamin Tian, Seiichro Kobayashi, Nobuhiro Ohno, Masamichi Isobe, Mayuko Tsuda, Yuji Zaike, Nobukazu Watanabe, Kenzaburo Tani, Arinobu Tojo and Kaoru Uchimaru　Leukemic T cells are specifically enriched in a unique CD3dimCD7low subpopulation of CD4+ T cells in acute-type adult T-cell leukemia. Cancer Sci. 2011 102(3) :569-577.
12） Kobayashi S, Tian Y, Ohno N, Yuji K, Ishigaki T, Isobe M, Ohfuchi-Tsuda M, Oyaizu N, Watanabe E, Watanabe N, Tani K, Tojo A and Uchimaru K. The CD3 versus CD7 plot in multicolor flow cytometry reflects progression of disease stage in patients infected with HTLV-I. PLoS One 8: e53728, doi:10.1371/journal.pone.0053728, 2013
13） Kobayashi S, Nakano K, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Oyaizu N, Asanuma S, Yamagishi M, Yamochi T, Watanabe N, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K. CADM1 expression and stepwise downregulation of CD7 are closely associated with clonal expansion of HTLV-I-infected cells in adult t-cell leukemia/lymphoma. Clin Cancer Res. 2014 Jun 1;20(11):2851-61.
14） Kobayashi S, Watanabe E, Ishigaki T, Ohno N, Yuji K, Nakano K, Yamochi T, Watanabe N, Tojo A, Watanabe T, Uchimaru K. Advanced human T-cell leukemia virus type 1 carriers and early-stage indolent adult T-cell leukemia-lymphoma are indistinguishable based on CADM1 positivity in flow cytometry. Cancer Sci. 2015 May; 106(5):598-603.
15） Makoto Yamagishi1,2, Kazumi Nakano1, Ariko Miyake1, Tadanori Yamochi1, Yayoi Kagami1, Akihisa, Tsutsumi1, Yuka Matsuda1, Aiko Sato-Otsubo3, Satsuki Muto1,3, Atae Utsunomiya4, Kazunari Yamaguchi5, Kaoru Uchimaru6, Seishi Ogawa3, and Toshiki Watanabe. Polycomb-Mediated Loss of miR-31 Activates NIK-dependent NF-?B Pathway in Adult T-cell Leukemia and Other Cancers. Cancer cell. 2012 21(1):121-135
16） Fujikawa D, Nakagawa S, Hori M, Kurokawa N, Soejima A, Nakano K, Yamochi T, Nakashima M, Kobayashi S, Tanaka Y, Iwanaga M, Utsunomiya A, Uchimaru K, Yamagishi M* (*corresponding author), Watanabe T. Polycomb-dependent epigenetic landscape in adult T-cell leukemia. Blood. 2016 Apr 7;127(14):1790-802.
17） Fuji S, Inoue Y, Utsunomiya A, Moriuchi Y, Uchimaru K, Choi I, Otsuka E, Henzan H, Kato K, Tomoyose T, Yamamoto H, Kurosawa S, Matsuoka KI, Yamaguchi T, Fukuda T. Pretransplantation Anti-CCR4 Antibody Mogamulizumab Against Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma Is Associated With Significantly Increased Risks of Severe and Corticosteroid-Refractory Graft-Versus-Host Disease, Nonrelapse Mortality, and Overall Mortality. J Clin Oncol. 2016 Oct 1;34(28):3426-33.
18） Fuji S, Yamaguchi T, Inoue Y, Utsunomiya A, Moriuchi Y, Uchimaru K, Owatari S, Miyagi T, Taguchi J, Choi I, Otsuka E, Nakachi S, Yamamoto H, Kurosawa S, Tobinai K, Fukuda T. Development of a modified prognostic index of patients with aggressive adult T-cell leukemia-lymphoma aged 70 years or younger: a possible risk-adapted management strategies including allogeneic transplantation. Haematologica. 2017 [Epub ahead of print]

その他

日本内科学会会員、日本内科学会専門内科医、指導医、
日本血液学会会員、血液専門医、指導医、評議員
日本HTLV-1学会会員、理事

将来計画

本研究室ではHTLV-1感染細胞が腫瘍化するメカニズム、HTLV-1関連脊髄症（HAM）の発症メカニズムを分子生物学的に解明することにより、これらの疾患の本態を明らかにし、現在でも難治/不治のこれらの疾患の治療の開発につなげるとともに、HTLV-1ウイルス感染という感染症が細胞にどのような異常を引き起こすのかのウイルス学的な解明も目指しています。併せて、医科学研究所附属病院、国立がん研究センターなどとの連携により、より有効なATLの治療法の開発を進めるとともに、国のHTLV-1感染症対策の推進にも貢献していく方針です。

教員からのメッセージ

難治・不治の疾患の病態を解明し、新しい治療法を開発することがmedical scienceの醍醐味です。患者さんのために、未来の医療のために研究をしてみたい若い人たちの積極的な参加を期待しています。